内氧化剂促进的分子间C(sp3)-H胺化合成三氟乙酰基腙

近日，华南理工大学江焕峰课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了通过C=N键作为内氧化剂促进的分子间C(sp3)-H胺化反应合成三氟乙酰基腙的反应，该反应条件温和、操作简单且具有很好的E/Z选择性，并通过该反应在克级规模上合成了一种外源寄生虫控制剂。(DOI:10.1002/anie.201810502)

含氮分子广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中，但通过直接C(sp3)-H官能团化构建C-N键十分困难，经常需要大量的外源强氧化剂或叠氮试剂才能得到。内氧化剂既可作底物又可作氧化剂，因此通过内氧化剂进行C(sp3)-H的胺化受到不少关注。

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Scheme 1a

最近，通过N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)等内氧化剂促进的分子间苄C(sp3)-H胺化已见诸报道()，但大多需要过渡金属催化剂、导向基团、高温或长时间反应等较激烈的反应条件。作者设想通过三氟甲酰基活化C(sp3)-H键，再通过内氧化剂进行无金属催化剂的胺化，同时达到用三氟甲基修饰分子的目的。作者选用三氟甲基酮和芳基重氮作为底物，通过内氧化物促进的C(sp3)-H胺化形成C=N键，高效制备三氟乙酰基腙，并具有优秀的E/Z选择性()。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者初步选用对甲氧基苯基四氟硼酸重氮盐和三氟甲基苄基酮为底物，以Cs2CO3为碱，在甲苯中在室温氮气氛围下反应5分钟，以较高的收率和E/Z选择性得到三氟乙酰基腙()。随后，通过对碱()和溶剂()的筛选得到最适条件DABCO和MeCN。没有碱的条件下无法得到()，而将的阴离子用其他抗衡离子(六氟磷酸根和对甲基苯磺酸盐)代替，产率明显下降()，表明的氧化电位对该反应合适。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Scheme 2

在最佳反应条件下，作者研究了芳基重氮盐中芳基的底物适应性()。通常地，芳环不同位置上具有给电子、电中性或吸电子基团，均可顺利得到三氟乙酰基腙且具有良好的E/Z选择性()，同时在温和的反应条件下多种基团耐受性良好。可结晶，并通过X射线晶体学分析确认其结构和相对立体构型。此外，杂环芳基如噻吩基、喹啉基、吡啶基等的重氮盐也是良好的底物，可高产率高选择性得到对应产物()。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Scheme

随后，作者进行了三氟甲基酮的底物适应性实验()。的R基为芳基时，苯环上具有给电子基团或卤原子时反应均良好，并可高产率高E/Z选择性得到产物()，且对空间位阻不敏感。另外，1,1,1-三氟戊-2-酮也可得到目标产物，产率29%，产率较低的原因可能是中没有较大的共轭体系。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Scheme

接下来，作者探索了三氟乙酰基腙的合成应用()。可通过还原羰基得到醇产物，或与炔丙基溴作用得到，另外可通过苯甲酰氯选择性保护得到重氮化合物。三氟乙酰基腙在药物化学上也极具潜力，可在碱作用下与溴乙酸乙酯反应得到吡唑，或在六氟异丙醇(HFIP)中使用PhI(CF3CO2)2氧化制备吲唑，也可用溴化铜和醋酸铵处理得到三唑。此外，选用芳基重氮盐制备三氟乙酰基腙，其通过分子内脱氢偶联可以较高产率(63%)在克级规模上得到外源寄生虫控制剂。